副主任医师 中南大学湘雅医院呼吸与危重症科副主任医师、医学博士 小细胞肺癌（SCLC）约占所有肺癌的15%，大多数SCLC患者初诊时便已经处于广泛期（ES-SCLC），预后较差，5年生存率不足5%。目前，一般ES-SCLC患者接受一线标准化疗可以获得10个月左右的生存期。虽然CASPIAN和IMpower-133两项研究显示PD-L1抑制剂联合铂类及依托泊苷能提高患者的临床获益。美国NCCN与中国CSCO指南也将PD-L1抑制剂联合铂类及依托泊苷推荐为ES-SCLC的治疗方案[1]，但这一方案仍存在局限性。 既往研究中，大分子抗血管靶向药物联合化疗并没有使患者得到更多获益[2]，而正大天晴研发生产的创新药——安罗替尼是一种口服多靶点酪氨酸激酶抑制剂。全面作用于PDGFR、FGFR、VEGFR等血管生成通路中的关键分子，强效抑制血管新生。II期临床研究ALTER1202将安罗替尼用于SCLC的三线治疗，结果患者OS、PFS均显著改善。基于该研究，国家药品监督管理局（NMPA）于2019将SCLC三线治疗批准为安罗替尼的适应症，让中国SCLC患者有了自己的标准三线方案。2020年《CSCO小细胞肺癌诊疗指南》将安罗替尼作为SCLC三线及后线治疗的I级推荐（2A类证据）。2021年，调整后的安罗替尼医保适应症中已纳入了SCLC。本研究的特点在于将安罗替尼应用在ES-SCLC的一线治疗中，观察安罗替尼联合铂类及依托泊苷治疗ES-SCLC的有效性和安全性，研究结果已于2022年3月发表于Cancer Medicine（IF=4.452）[3]。 这是一项II期、单臂、单中心研究，共纳入35例可评估疗效且既往未接受过系统治疗的ES-SCLC患者（ECOG PS：0~1分）。所有患者接受依托泊苷 100mg/m2（21天的第1-3天），顺铂（75-80mg/m2，Q3W）或卡铂（AUC=5-6，Q3W），及安罗替尼 12mg qd （21天的第1~14天）治疗，持续4~6个周期后，序贯安罗替尼单药维持治疗。 研究主要终点为PFS和ORR，次要终点包括OS、DCR、TTP、DoR和安全性。对于基线存在肝转移或脑转移的亚组，分析内容包括OS、PFS、ORR和DCR。 全队列的mPFS如下图A所示，为8.02个月（95% CI：6.90 个月，9.66 个月）。 图A：全队列PFS Kaplan-Meier生存曲线图 全队列的mOS如下图B所示， 为 15.87 个月（95% CI：10.38 个月，18.89 个月），ORR为 85.71%（95% CI：69.74-95.19），DCR 为94.29%（95% CI：80.84-99.30），其中1例患者达到CR，29例患者达到PR。 图B：全队列OS Kaplan-Meier生存曲线图 任意等级不良反应（AE）的发生率为97%，40%的患者出现3-4级AE，11%的患者出现严重不良反应（SAE），没有记录到5级AE。最常见的 3-4 级 AE 是手足综合征 (17%)、粒细胞增多症 (17%)、口腔炎 (14%)、高甘油三酯血症 (11%)、高胆固醇血症 (11%) 以及恶心和呕吐（11%）。有15 名受试者进行了安罗替尼的剂量调整或停药。 在亚组分析中，如下图C所示。肝转移亚组的mPFS 为 7.33 个月（95% CI：4.76 个月，9.69 个月），mOS 为 10.38 个月（95% CI：5.22 m-15.87 m），ORR和DCR分别为76.92%（95% CI：46.19-94.96）和84.62%（95% CI：54.55-98.08），10例患者达到PR。 脑转移亚组的mPFS 为 7.34 个月（95% CI：5.68 个月，9.20 个月) ，mOS为10.58 个月（95% CI：7.33 个月，NE），ORR和DCR别为87.50%（95% CI：47.35-99.68）和100.00%（95% CI：63.06-100.00），7例患者达到PR。 图C：肝转移亚组的PFS（A）与OS（B） 脑转移亚组的PFS（C）与OS（D） 胡成平 中南大学湘雅医院首席专家 一级主任医师、首届湘雅名医、博士/后导师 中南大学湘雅医院呼吸内科教授 本研究是前瞻性探索安罗替尼联合铂-依托泊苷一线治疗ES-SCLC的临床试验之一，结果ORR与PFS两项主要临床终点均获益，次要终点OS也有明显延长，在基线存在肝转移或脑转移的两个亚组中也观察到患者获益。整体队列中3-4级AE的发生率为40%，最常见的3-4级不良反应为安罗替尼治疗中常见的手足综合征（17%）和高甘油三酯血症（11%），通过对症处理及调整剂量均较容易控制，其中手足综合征的发生率既往被认为与安罗替尼的疗效呈正相关。没有发生5级AE，多数出现AE的患者在调整剂量后可耐受，仅有1名患者因AE而停药。没有观察到间质性肺炎等肺部AE，这一点要优于一些免疫联合化疗方案。 既往研究中，无论是经典化疗方案还是免疫联合化疗方案，患者mPFS很难超过7个月，ORR在50%左右[1]，本研究中不仅mPFS达到了8.02个月，且ORR达到了惊人的85.71%，患者可显著从治疗中获益，当然不同的临床研究数据不能直接对比，但是这也体现了三联方案在一线治疗ES-SCLC中的巨大潜力。 本研究中31例PD患者中，15例成功进入后线治疗（包括化疗，免疫联合化疗或放疗）。2021版NCCN小细胞肺癌诊疗指南指出，一线治疗后复发时间＞6个月的复发患者可考虑沿用一线治疗方案，但真实世界中，ES-SCLC患者往往在一线治疗失败因ECOG PS评分不佳而无法进入二线治疗[3]。本研究中mPFS超过8个月，这使得患者有更大机会进入二线治疗，从而长期获益，延长整体生存时间。 此外，本项研究中三联方案展示出对肝转移、脑转移患者的良好获益，提示该方案对于基线存在肝转移或脑转移的ES-SCLC患者的疗效。 该研究为单臂研究，且样本量较小，缺乏与化疗方案的对照，存在一定局限性，但是可认为抵达临床终点，提示安罗替尼加入铂-依托泊苷方案可使患者在PFS与OS方面稳定获益，且安全性整体可控。 1. Ganti AKP, Loo BW, Bassetti M, Blakely C, Chiang A, D'Amico TA, D'Avella C, Dowlati A, Downey RJ, Edelman M et al: Small Cell Lung Cancer, Version 2.2022, NCCN Clinical Practice Guidelines in Oncology. J Natl Compr Canc Netw 2021, 19(12):1441-1464. 2. Zhu YJ, Zhang HB, Liu YH, Bai JP, Li Y, Liu LR, Qu YC, Qu X, Chen X: Meta-analysis of the role of Bevacizumab in extensive stage small cell lung cancer. Oncol Lett 2017, 14(1):655-664. 3. Deng P, Hu C, Chen C, Cao L, Gu Q, An J, Qin L, Li M, He B, Jiang J et al: Anlotinib plus platinum-etoposide as a first-line treatment for extensive-stage small cell lung cancer: A single-arm trial. Cancer Med 2022. NP-LC-AN-2022.08-12 valid until 2024.08 *仅供医学药学专业人士阅读 文章来源：肿瘤资讯
中国医师协会呼吸医师分会研究工作委员会委员学术道德与伦理工作组委员
中国肺癌防治联盟青年委员会委员
湖南省医师协会肿瘤医师分会青年会员会委员
湖南省抗癌协会肿瘤精准医学专业委员会第一届青年委员会委员
湖南省肺癌早诊联盟委员
主持国家自然科学基金课题1项、发表SCI、核心期刊文章10篇
在第15届、20届肺癌国际会议（WCLC）、19届世界支气管镜大会、2020年美国临床肿瘤学会年会（ASCO）上做壁报交流
主要研究领域：介入呼吸病学、肺癌研究背景
研究设计
研究结果
专家点评
中南大学湘雅医院肺癌诊疗中心主任
国务院特殊津贴（GWYTSJT）专家
中国抗癌协会肺癌专业委员会常委
中华医学会呼吸病学分会常委
中国医师协会呼吸医师分会常委
湖南省医师协会呼吸医师分会会长
湖南省预防医学呼吸预防与控制专业委员会主委
湖南省医学会呼吸分会前任主委
湖南省抗癌协会肺癌专业委员会前任主委参考文献
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